Долгожительство - модель изучения процесса старения

УДК 612.68:612.67

А.В. Шабалин, М.И. Воевода, Н.И. Черных, В.А. Пентегова, Ю.И. Рагино, М.В. Иванова, А.Г. Ромащенко, В.Н. Максимов, И.В. Куликов,

Е.В. Шахтшнейдер

ДОЛГОЖИТЕЛЬСТВО — МОДЕЛЬ ИЗУЧЕНИЯ ПРОЦЕССА СТАРЕНИЯ

ГУ НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск

Обзор литературных сведений и собственных данных по проблеме долгожительства в Сибири. Представлены данные по изучению некоторых клинических, молекулярно-генетических и биохимических аспектов долгожительства в Западной Сибири. На модели изучения состояния сердечно-сосудистой системы людей пожилых групп населения и долгожителей города Новосибирска осуществлена сравнительная оценка феномена долгожительства и самого процесса старения организма человека.

На Земном шаре к середине 2001 года численность населения составила 6137 млн человек. На начало 2002 года в Российской Федерации было зарегистрировано 143,954 млн человек. Из них на территории Сибирского федерального округа

— 20,542 и Дальневосточного федерального округа — 7,038 млн человек, что в совокупности составило 19,16% населения России. В 2000 г. в Западной Европе на каждую тысячу людей в рабочих возрастах (20-60 лет) приходилось 360 человек в возрасте 60 лет и старше. В соответствии с вероятностным прогнозом численности населения, к 2050 году число лиц пенсионного возраста вырастет в 2,2 раза по сравнению с его настоящим значением и составит в среднем 790 человек на 1000 человек рабочего возраста [1].

В странах Европейской территории бывшего Советского Союза среднее значение нагрузки пожилыми людьми увеличится к 2050 г. в 2,4 раза, то есть на 1000 людей в рабочих возрастах будет приходиться 820 человек в возрасте 60 лет и старше. В России, в частности Сибирском и Дальневосточном федеральных округах, к началу 2002 года доля населения пенсионного возраста (женщины

— 55 лет и старше, мужчины — 60 лет и старше) составляла соответственно по вариантам прогноза 20,7 — 18,1 — 15,1% от общего количества населения [2]. Согласно всем вариантам прогноза, процесс старения населения продолжится. Доля лиц старше трудоспособного возраста увеличится более чем наполовину и к концу первой половины XXI века будет составлять от 33 до 41%.

Все эти происходящие процессы ставят перед обществом задачу по сохранению интеллектуального и жизненного потенциалов человека как можно дольше, разработке эффективной системы профилактических и лечебных мероприятий — своеобразного «кодекса здоровья и долголетия». Для этого необходимо изучение не только демографической ситуации, но и особенностей адаптации к окружающей среде, физиологических и патологических процессов, специфики заболеваемости у людей в пожилом, старческом возрастах и у долгожителей с учетом природно-географических, экологических и социальных факторов.

Нами проведена попытка анализа особенностей самого феномена долгожительства в Сибири, состояния здоровья сибирских долгожителей на основании изучения некоторых клинических, молекулярно-генетических и биохимических аспектов долгожительства, в частности состояния сердечно-сосудистой системы и липидного спектра крови.

Состояние сердечно-сосудистой системы

у долгожителей и лиц преклонного возраста

Интерес к исследованию сердечно-сосудистой системы у долгожителей определяется прежде всего тем, что происходящие возрастные изменения в этой системе обусловливают нарушение функций различных органов и систем, чем определяют характер и темп старения, а также продолжительность жизни человека [3].

До настоящего времени не прекращаются споры о взаимосвязи атеросклероза и старения. По этой проблеме высказаны всевозможные предположения о тождественности атеросклероза и старения; об атеросклерозе — как эквиваленте патологии, связанном с самим процессом старением

[4]; об атеросклерозе и развитии патологического состояния, не сопряженного с механизмами старения; атеросклерозе — адаптивном процессе, развивающемся при старении [5]. Диагноз ишемической болезни сердца (ИБС), ввиду ее стертости и большой частоты атипичности клинического течения, у людей пожилых групп населения и долгожителей ставится преимущественно при наличии инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, подтвержденного медицинской документацией и согласно ЭКГ-критериям ИБС.

За последние 30 лет произошли также определенные корректировки в представлении о механизмах формирования артериальной гипертензии (АГ) у пожилых людей. Она, в отличие от эссенциальной гипертензии молодого и среднего возраста, имеет несколько иные механизмы становления. Так, к 70 годам уменьшаются растяжимость сосудистой стенки крупных, мелких артерий (потеря эластичности) и чувствительность барорецепторов; нарушается ауторегуляция и изменяются барорефлекторные механизмы регуляции артериального давления (АД). Изменяется соотношение Р1 (уменьшается) и а (увеличивается) плотности адренергических рецепторов; развивается гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) и увеличивается объем левого предсердия (ЛП); нередко формируется диастолическая дисфункция ЛЖ или диастолическая сердечная недостаточность. Вследствие возрастных изменений гемодинамики уменьшается сердечный выброс и частота сердечных сокращений (ЧСС), мозговой, сердечный, почечный и мышечный кровоток. В возрасте 50-60 лет стабилизируется или уменьшается диастолическое артериальное давление (ДАД); в 60-80 лет продолжается рост систолического артериального давления (САД), системного сосудистого сопротивления, пульсового АД, объема внеклеточной жидкости. У лиц старше 60 лет возрастные изменения происходят и в почках: снижение клубочковой фильтрации и функции канальцевого аппарата, развивается склероз клубочков, увеличиваются микропротеинурия и активность ренина плазмы [6].

Ряд авторов разделяют это мнение. Увеличение АГ с возрастом — факт общепризнанный. Несмотря на снижение эластичности крупных артерий и повышение периферического сопротивления, АД у долгожителей чаще всего не поднимается значительно вследствие уменьшения сердечного выброса и увеличения вместимости портального резервуара [7].

Существует представление об АГ в старческом возрасте, в том числе и у долгожителей, не как о патологии, а как о крайнем варианте нормального распределения АД в популяции [8].

Имеется и иная точка зрения, согласно которой даже умеренное повышение АД, какую бы биологическую роль оно ни играло, в любом возрасте, в том числе и у долгожителей, является фактором риска [9].

В связи с описанной выше противоречивостью проблемы нами было изучено состояние сердечно-сосудистой системы у 100 человек в возрасте от 83 до 105 лет (средний возраст

— 93,0±3,7 года) — жителей города Новосибирска. Группу долгожителей составили 65 человек в возрасте от 91 года до 105 лет (в среднем 93,7±2,0 года). В группу лиц старческого возраста было включено 35 человек в возрасте от 83 до 90 лет (в среднем 88,3±1,9 года). Артериальной гипертензией считали регистрацию САД, равного 140 мм рт. ст. и более, или ДАД — 90 мм рт. ст. и выше, или любые цифры АД на фоне приема гипотензивных препаратов в течение последних 2-х недель (ВОЗ, 1999). По результатам проведенного клинического обследования долгожителей и пациентов старческого возраста АГ была выявлена у 52 человек, что составило 52% от общего числа обследованных. Максимальные цифры САД составили 210 мм рт. ст., максимальный подъем ДАД зарегистрирован до 130 мм рт. ст. В группе пациентов старческого возраста колебания САД составили от 100 до 200 мм рт. ст. (в среднем 147,5±25,2 мм рт. ст.). ДАД у представителей этой группы зафиксировано в пределах от 60 до 100 мм рт. ст. (средние значения — 83,2±11,8 мм рт. ст.). В группе долгожителей зарегистрированы следующие показатели: САД изменялось от 100 до 210 мм рт. ст. (в среднем — 142,0±25,7 мм рт. ст.), ДАД — от 60 до 130 мм рт. ст. (средние значения — 80,5±11,6 мм рт. ст.). Статистически достоверных различий между средними значениями АД у пациентов старших возрастных групп зафиксировано не было. В группе долгожителей изолированная САГ наблюдалась в 42,0% от общего числа пациентов или в 83,9% от числа долгожителей с АГ. В группе лиц старческого возраста изолированная САГ зарегистрирована у 15 человек (42,9% от числа обследованных в этой группе) или в 71,4% от числа пациентов старческого возраста, страдающих АГ. Различия в частоте выявления изолированной САГ между этими группами были статистически недостоверны (Х2=0,020; р>0,05).

Ишемическую болезнь сердца (ИБС) в виде стабильной стенокардии напряжения II и III функционального класса наблюдали у 55 из 100 обследованных человек. У обследованных лиц старческого возраста ИБС диагностирована достоверно чаще (х2=9,082; р<0,005), чем у долгожителей (68,57% и 47,69% соответственно).

Инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе был отмечен у 15 пациентов (15% обследованных). Частота развития ИМ в старших возрастных группах различалась незначительно и составила 17,14% в группе лиц старческого возраста и 13,85% в группе долгожителей (х2 = 0,344; р>0,05) [10].

Таким образом, клинические проявления возрастной патологии сердечно-сосудистой системы при обследовании пожилых групп населения города Новосибирска более часто проявлялись среди лиц старческого возраста, чем у долгожителей.

Особенности ЭКГ у долгожителей

и лиц преклонного возраста

К настоящему времени накоплено достаточно материала об изменениях электрокардиограммы у лиц пожилого и старческого возраста [11, 12, 13, 14], однако данных об особенностях ЭКГ у долгожителей Сибири нет. У долгожителей, согласно данным литературы, после уменьшения частоты сердечных сокращений в возрасте 60-80 лет позднее происходит некоторое ее учащение [15].

При исследовании сердечного ритма методом спектрального анализа О.У. Korkushko et а1. [16] показали, что у долгожителей за счет более быстрого снижения влияния блуждающего нерва на синусовый узел формируется состояние относительного преобладания симпатических регуляторных влияний, отсюда — учащение сердечного ритма по сравнению с лицами пожилого и старческого возраста.

В качестве другой характерной особенности ЭКГ у долгожителей исследователи отмечают отклонение электрической оси сердца влево. Так, при обследовании долгожителей Абхазии ле-вограмма была выявлена в 80,2% случаев у лиц в возрасте 90 лет и старше [17]. И.И. Пархотик [18] обнаружил левограммы у 77% долгожителей.

По мнению О.В. Коркушко [14], отклонение электрической оси влево связано с развивающейся с возрастом гипертрофией миокарда левого желудочка, развитием склеротических и дистрофических изменений в миокарде, а также некоторой ротацией сердца вокруг продольной оси.

Нередко на ЭКГ у лиц, достигших долголетнего возраста, выявляются различные виды нарушений ритма и проводимости. По данным ряда авторов, частота встречаемости мерцательной аритмии у людей 90 лет и старше колеблется от 6,8 [19] до 35% [20]. Нарушения ритма по типу экстрасисто-лии З.Д.Енукидзе [21] находил почти у каждого третьего долгожителя. Возникновению эктопических очагов возбуждения у долгожителей способствуют наличие в миокарде очагов нарушения метаболизма, в частности натриево-калиевого обмена, повышение чувствительности сердца к катехоламинам [22]. У старых людей, в том числе и у долгожителей, нарушаются взаимосвязи узлового автоматизма в сердце, и это становится ведущим механизмом развития аритмий [23].

Зачастую у долгожителей на ЭКГ отмечается некоторое снижение амплитуды зубцов. Это объясняется утолщением грудной клетки и увеличением объема грудной полости [24]. Частой находкой на ЭКГ долгожителей является расширение и деформация зубца Р, расцениваемые как признак ухудшения проводимости по мышечным волокнам предсердий.

Замедляется предсердно-желудочковая проводимость. Так, в возрасте 90 лет и старше длительность интервала РО составила, по данным О.В. Коркушко [25], 0,183±0,0048 с, в то время как в возрасте 20-29 лет — 0,141±0,0034 с, в 60-69 лет — 0,161±0,0037 с.

Несколько увеличивается продолжительность комплекса О^, что свидетельствует о нарушении процесса деполяризации. Так, в возрасте 90 лет и старше длительность комплекса О^ была равной 0,009±0,003 с (в возрасте 20-29 лет — значительно меньше: 0,005±0,002 с) [25].

Снижение уровня реполяризации в миокарде находит свое выражение в уменьшении амплитуды зубца Т во всех отведениях, иногда даже он может быть изоэлектричным [14]. Несколько замедляется распространение возбуждения по миокарду желудочков, что может зависеть от возрастных особенностей структуры и обменных процессов в проводящей системе сердца. Однако в сравнении с другими отделами сердца функция проводимости изменяется в меньшей степени [24].

Для выявления особенностей ЭКГ пациентов старших возрастных групп (100 человек) нами были проанализированы такие показатели ЭКГ, как длительность зубцов и интервалов, ЧСС, положение электрической оси сердца в сопоставлении с аналогичными показателями у здоровых лиц группы сравнения (90 человек).

Нарушения сердечного ритма по данным ЭКГ нами были выявлены у 17 пациентов старческого возраста (48,6% от числа группы в 35 человек) и у 28 долгожителей (43,1% — в группе из 90 человек); различия были статистически недостоверны [10].

Так, пациентов с синусовой брадикардией было достоверно больше в группе лиц старческого возраста, чем в группе долгожителей (х2=13,781; р<0,001). Различия по количеству пациентов с синусовой тахикардией и нормосистолической формой мерцательной аритмии в группе лиц старческого возраста и среди долгожителей были статистически недостоверны. Тахисистолическая

форма мерцания/трепетания предсердий достоверно чаще выявлялась в группе долгожителей (18,6% от общего числа в этой группе), чем в группе лиц старческого возраста (х2=4,153; р<0,05).

Анализ длительности зубцов и интервалов ЭКГ показал достоверное (р<0,05) увеличение средней длительности интервала КК (до 0,76±0,06") и, соответственно, достоверное (р<0,01) возрастание средней ЧСС (до 78,24±1,57 в 1 мин.) у долгожителей по сравнению с данными для группы среднего возраста.1. В группе лиц старческого возраста длительность интервала КК достоверно (р<0,01) превышала, а средняя ЧСС была достоверно меньше (р<0,01) соответствующих показателей, зарегистрированных в других возрастных группах [10].

У 40% пациентов в группе долгожителей на ЭКГ были выявлены признаки нарушения внут-рижелудочковой проводимости (при отсутствии патологического увеличения длительности О^ и ОТ). В группе лиц старческого возраста нарушения внутрижелудочковой проводимости наблюдались в 17,4% случаев (различия статистически достоверны: х2=3,954;р<0,05). Продолжительность зубца Р во II стандартном отведении была одинакова у долгожителей и у людей среднего возраста — 0,09±0,01". У пациентов старческого возраста прослеживалось достоверное увеличение Рп до 0,12±0,01" (р<0,01).

Длительность интервала РО во II стандартном отведении у пациентов разных возрастных групп не имела существенных различий (0,16±0,01" в группе сравнения, 0,17±0,01" у пациентов старческого возраста и 0,17±0,02 сек у долгожителей). При этом в группе долгожителей только у 6,2% (4 человека) имелись признаки неполной А^ блокады.

Средняя длительность интервала О^ во II стандартном отведении у долгожителей составила 0,07±0,02", у пациентов старческого и среднего возраста — 0,09±0,00" (различия статистически недостоверны).

Длительность интервала ОТ во II стандартном отведении не имела существенных различий у пациентов контрольной группы и лиц старческого возраста (соответственно 0,39±0,01" и

ЭКГ-критерии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) выявлены только у 3 человек (2,7%) контрольной группы. Среди лиц старческого возраста ГЛЖ наблюдалась достоверно чаще — в 11,4% случаев (х2=4,916; р<0,05). Среди долгожителей ГЛЖ была зарегистрирована в 52,3% (34 человека). Это достоверно больше, чем в других возрастных группах: х2=60,213 при сопоставлении данных группы сравнения и долгожителей, р<0,001; и х2=38,953 при сравнении результатов групп старческого возраста и долгожителей, р<0,001.

Средняя величина Zа составила у мужчин группы сравнения 38,70±2,62°. Это достоверно больше данного показателя для старших возрастных групп (р<0,01). У пациентов старческого возраста и долгожителей средние значения Za соответствовали горизонтальному положению электрической оси сердца (ЭОС) — 14,5±3,3° и 12,2±3,5° соответственно. Эти результаты согласуются с данными эпидемиологических исследований.

Признаки гипертрофии правого желудочка (согласно критерию D. Sodi-Pollаris) по данным ЭКГ были выявлены среди лиц старческого возраста в 2,8 и в 6,2% среди долгожителей (различия статистически недостоверны: х2=2,083; р>0,05).

Таким образом, к особенностям ЭКГ пациентов старших возрастных групп населения г. Новосибирска можно отнести нарушения внут-рижелудочковой проводимости и гипертрофию левого желудочка — как наиболее часто выявляемые признаки. При этом следует отметить тенденцию к нарастанию частоты встречаемости этих изменений с возрастом.

Связь полиморфизма гена АПФ с частотой клинических проявлений заболеваний сердечно-сосудистой системы у долгожителей и лиц старческого возраста В последние годы все большее внимание ученых привлекают молекулярно-генетические исследования в области долгожительства с целью разработки профилактических и лечебных мероприятий для увеличения продолжительности активной жизни человека. Предполагается, что система генетического контроля продолжительности жизни включает большое число локусов генома, в число которых входят и гены, определенные аллельные варианты и генотипы которых связаны с развитием возрастной патологии (гены ангиотензинпревращающего фермента, ангиотен-зиногена, рецепторов ангиотензина II, аполипоп-ротеинов, метилентетрагидрофолатредуктазы и др.). Наиболее документирована связь полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с сердечно-сосудистой патологией.

Молекулярно-генетический анализ выполнен в Новосибирске у 97 человек (29 мужчин и 68 женщин) в возрасте 83-105 (средний возраст

— 92,0±0,3 г.) лет, в том числе у 82 долгожителей (17 мужчин и 65 женщин). Полученные результаты [10] сравнивали с параметрами полиморфизма анализируемых генов в популяции 25-64-летних

жителей г. Новосибирска. Банк ДНК жителей Новосибирска этого возраста был сформирован в 1994-1995 гг. в НИИ терапии СО РАМН в ходе выполнения одномоментного скринирующего обследования населения в рамках международной кооперативной программы по изучению тенденций заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и определяющих их факторов (программа ВОЗ «MONICA», руководитель

— академик РАМН Ю.П. Никитин). Дополнительно анализировали возрастную изменчивость уровня полиморфизма путем сопоставления частот генотипов и аллелей в последовательных возрастных десятилетиях — 25-34, 35-44, 45-54, 55-64 г. Применение такого подхода дало возможность реального наблюдения за изменениями в популяции представленности генотипов в различные возрастные периоды.

В результате выполненных исследований оказалось, что среди мужчин преклонного возраста и долгожителей (группа 1) отмечено существенное снижение частоты гомозиготного генотипа D/D по сравнению с соответствующими данными у мужчин контрольной группы в возрасте 55-64 лет. Отношение шансов обнаружения данного генотипа в 1-й группе, сопоставляемой с выборкой мужчин 55-64 лет, в 2,9 раза ниже по сравнению с генотипами I/I и I/D, р<0,03; у долгожителей отмечено еще большее снижение частоты генотипа D/D — 5,4 (р<0,04).

В популяции женщин 25-54 лет частота генотипа D/D достоверно не менялась. В группе женщин 55-64 лет частота генотипа D/D снизилась до 19 (р<0,002). У женщин 83 лет и старше (группа 2) она достигла 16, а у женщин 95 лет и старше

— 5,3. Следовательно, количество женщин-носи-тельниц генотипа D/D с увеличением возраста уменьшилось в 7 раз в диапазоне возрастов от 45-54 лет до 95 лет и старше.

Таким образом, и в группе мужчин, и в группе женщин наблюдалось однотипное снижение частоты генотипа D/D у долгожителей, в то время как в контрольной группе (25-64 года) возрастная динамика этого показателя у мужчин и женщин была различной. В популяции мужчин 25-64 лет статистически значимой возрастной динамики частот генотипов по анализируемому полиморфизму гена АпоЕ выявлено не было [26].

При сравнении частот генотипов гена АпоЕ у мужчин различного возраста отмечено, что частота генотипа 3/4 у долгожителей и престарелых снижена в 4 раза, а частота генотипа 2/3 увеличена в 2 раза по сравнению с данными у мужчин контрольной группы. У женщин статистически значимой возрастной динамики частот этого показателя не выявлено. У долгожительниц и женщин преклонного возраста наблюдалась менее выраженная, чем у мужчин, тенденция снижения частоты генотипа 3/4 в сравнении с соответствующими данными у женщин контрольной группы [26]. При сравнении уровней липидов крови у долгожителей и лиц старческого возраста в зависимости от генотипа гена АпоЕ оказалось, что средний уровень общего холестерина у женщин-носительниц генотипа 2/3 был статистически значимо ниже, чем у женщин-носительниц генотипа 3/3 (161 и 180 мг/дл соответственно; p<0,0001). Кроме этого, как в общей группе этого контингента обследованных (без разделения по полу), так и в группе только женщин средний уровень холестерина ЛПВП у носителей генотипа 2/3 был статистически значимо выше, чем у носителей двух других генотипов [26]. По уровню триглицеридов статистически значимых различий между носителями разных генотипов не выявлено.

Таким образом, в обследованной выборке долгожителей г. Новосибирска отмечено выраженное снижение частоты (в 5 раз ниже, чем у мужчин среднего возраста) генотипа D/D Alu-инсерцион-ного полиморфизма гена АПФ. Подобное снижение частоты этого генотипа отмечается и у женщин аналогичного возраста [10, 26].

У мужчин в возрасте старше 83 лет наблюдается снижение частоты генотипа 3/4 гена АпоЕ в 4 раза и повышение частоты генотипа 2/3 в 2 раза по сравнению с частотами этих генотипов у мужчин среднего возраста. Среди долгожителей и лиц старческого возраста (мужчин и женщин) носители генотипа 4/4 не выявлены.

Отмечаются более благоприятные уровни липидных показателей у женщин, имеющих генотип 2/3 гена АпоЕ (относительно более низкий средний уровень общего ХС и относительно более высокий уровень холестерина ЛПВП) по сравнению с генотипами 3/3 и 3/4 [27].

При анализе ассоциаций генотипов с клиническими проявлениями патологии сердечно-сосудистой системы оказалось, что в группе лиц старческого возраста АГ достоверно чаще наблюдалась у носителей делеционного аллеля гена АПФ (х2=26,721 при сравнении с данными подгруппы гетерозигот по гену АПФ; х2=44,806 — с данными подгруппы гомозиготных носителей I-аллеля; p<0,001). Так, у представителей DD-генотипа высокий уровень АД констатирован в 87,5% случаев, что в 2 раза больше, чем у представителей II-генотипа (42,86% обследованных) в этой группе [10].

Средний уровень САД у пациентов старческого возраста, являющихся гомозиготными носителями делеционного аллеля гена АПФ, составил 165,2±21,3 мм рт. ст. У представителей гетерозиготного ГО-генотипа в этой группе средние значения САД составили 155,5±24,1 мм рт. ст. Минимальные средние значения САД зафиксированы у лиц старческого возраста

— гомозиготных носителей Ьаллеля гена АПФ (145,7±26,0 мм рт. ст.). Статистически достоверных различий в средней величине показателей АД (САД и ДАД) в зависимости от полиморфизма гена АПФ в группе лиц старческого возраста не было выявлено. Средний уровень ДАД в группе лиц старческого возраста также был наибольшим у представителей DD-генотипа — 95,4± 11,6 мм рт. ст., наименьшим — у представителей гомозиготного П-генотипа — 78,0±14,2 мм рт. ст. У пациентов старческого возраста, являющихся гетерозиготами по гену АПФ, средний уровень ДАД составил 88,0± 10,1 мм рт. ст. [10].

Различия в уровне АД между представителями различных генотипов по исследуемому гену в группе долгожителей были менее выражены. У представителей П-генотипа в данной группе АГ была выявлена в 45,5% случаев, у носителей ГО-генотипа — в 53,1% случаев, у носителей DD-генотипа — в 36,4% случаев. Различия в частоте выявления АГ у долгожителей — носителей DD-генотипа и гетерозигот по гену АПФ статистически достоверны (х2=5,851, р<0,05). Средние значения САД и ДАД в группе долгожителей среди представителей различных генотипов гена АПФ не имели существенных различий. Средние значения ДАД были практически равны у представителей всех трех генотипов. Статистически достоверных различий в средней величине САД и ДАД у представителей различных генотипов гена АПФ в группе долгожителей не было [10].

ИБС в обеих возрастных группах достоверно чаще (р<0,001) выявлялась у носителей D-аллеля гена АПФ. Так, в группе долгожителей из 11 человек (DD-генотип) ИБС была зарегистрирована у 10 человек (90,9%). У представителей П-генотипа в группе долгожителей ИБС наблюдалась в 2 раза реже — в 45,5% случаев (х2=46,924; р<0,001), еще ниже этот показатель был в этой группе у представителей ГО-генотипа — 34,4% обследованных (х2=69,312; р<0,001).

В группе лиц старческого возраста различия в частоте проявлений ИБС между представителями различных генотипов гена АПФ были также значительны. У носителей П-генотипа ИБС проявлялась в 42,86% случаев, DD-генотипа — в 87,5% случаев (х2=44,806; р<0,001). У представителей гетерозиготного генотипа по гену АПФ в этой группе лиц частота ИБС составила 70,0%, что достоверно больше этого же показателя у гомозигот-носителей П-генотипа в данной группе (х2=14,831; р<0,001). Различия в частоте выявления ИБС у пациентов старческого возраста, являющихся гетерозиготами по гену АПФ, и представителей DD-генотипа также статистически достоверны (х2=9,150; р<0,005).

ИМ в анамнезе был зафиксирован в наибольшем количестве случаев в группе лиц старческого возраста среди представителей П-генотипа — у 28,57% . Этот показатель среди лиц старческого возраста — носителей других генотипов был достоверно ниже — ИМ в анамнезе выявлен у 12,5% представителей DD-генотипа (х2=7,715; р<0,01) и у 15,0% носителей гетерозиготного генотипа (х2=5,711; р<0,05).

Среди долгожителей частота выявления ИМ у представителей II- и DD-генотипов оказалась одинаковой и составила 18,2%. У представителей гетерозиготного генотипа ГО данной группы ИМ в анамнезе был выявлен в 9,4% случаев (различия недостоверны: х2=3,468; р>0,05).

Таким образом, проведенное клиническое обследование пациентов старших возрастных групп населения г. Новосибирска показало более высокую частоту клинических проявлений возрастной патологии сердечно-сосудистой системы среди лиц старческого возраста по сравнению с долгожителями. При этом среди гомозигот — носителей делеционного аллеля гена АПФ в группе лиц старческого возраста повышенные цифры АД регистрировались достоверно чаще, чем у представителей других генотипов в этой группе. Частота клинических проявлений ИБС в обеих старших возрастных группах среди носителей гомозиготного DD-генотипа гена АПФ была в 2 раза выше по сравнению с другими генотипами. В то же время среди долгожителей количество пациентов с АГ было достоверно ниже среди гомозиготных носителей делеционного аллеля гена АПФ. Липиды крови у долгожителей и лиц преклонного возраста К настоящему времени накоплено значительное количество данных об изменениях метаболизма липидов при старении, взаимосвязи возрастных изменений с развитием и течением возрастной патологии. Однако на сегодняшний день нет единого мнения о состоянии липидного обмена и липидного состава крови у людей старческого возраста и долгожителей.

Ряд авторов показали достоверно меньший уровень общего холестерина сыворотки крови (ОХС) у долгожителей по сравнению с более молодыми людьми [28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35]. Имеются немногочисленные работы, указывающие на незначительное увеличение ОХС крови к 90 годам [36,37].

Большинство исследований показывают, что уровень ОХС крови у практически здоровых людей, начиная с 50-летнего возраста, постепенно снижается [34]. Относительно уровня ХС липоп-ротеинов высокой плотности (ХС ЛПВ) в крови у лиц старческого возраста и долгожителей мнения в литературе разноречивы.

Большинство работ по изучению липидного спектра у долгожителей выявили у них снижение липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) [30, 38, 39].

Многочисленные исследования свидетельствуют, что одним из факторов риска развития атеросклероза может считаться сниженная устойчивость ЛНП к окислению [40]. Одним из показателей «предрасположенности» ЛНП к окислительной модификации является их устойчивость к окислению в присутствии ионов металлов переменной валентности [41, 42, 43]. Показатель устойчивости ЛНП к окислению отражает, с одной стороны, количество в них полиненасыщенных жирных кислот (основного субстрата окисления) и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ): диены, оксистеролы, малоновый диальдегид и др., и с другой стороны, их антиоксидан-тный потенциал (содержание в ЛНП антиоксидантов) [28, 41, 43]. Окислительная модификация ЛНП и сниженная устойчивость их к окислению рассматривается многими авторами как фактор риска атеросклероза [12, 44, 45, 46, 47, 48].

Наиболее исследуемыми антиоксидантами в настоящее время являются витамины Е, А и ка-ротиноиды, которые активны почти ко всем АФК. Основным антиоксидантом ЛНП является а-то-коферол, количество его в частице превалирует над другими жирорастворимыми антиоксидантами, он первым расходуется при окислении [28,

Всего нами в исследование было включено 209 человек. Все обследованные лица были разделены на 3 группы. Группу лиц старческого возраста составили 25 человек (10 мужчин и 15 женщин) в возрасте от 83 до 89 лет, в среднем 87,3±2,4 года. У 10 человек (40%) была мягкая эссенциальная АГ с диастолическим АД от 90 до 105 мм. рт. ст., из них у 9 человека была ГЛЖ. У 18 человек (72%) была ИБС в виде стабильной стенокардии напряжения II и III функционального класса, из них у 6 человек — инфаркт миокарда в анамнезе в течение последних 10 лет.

В группу долгожителей было включено 89 человек (22 мужчины и 67 женщин) в возрасте от 90 до 105 лет, средний возраст составил 92,6± 1,2 года. У 28 человек (31%) была мягкая эссенци-альная АГ с диастолическим АД от 90 до 105 мм рт. ст., из них у 21 человека была гипертрофия ЛЖ. У 42 человек (47%) была ИБС в виде стабильной стенокардии напряжения II и III ФК, из них у 14 человек — ИМ в анамнезе в течение последних 10 лет. Третью контрольную группу составили 95 практически здоровых мужчин в возрасте от 35 до 59 лет, в среднем 50,0±3,0 лет. Данная группа представляла собой популяционную выборку мужчин без факторов риска (без дислипопротеинемии, АГ избыточной массы тела, сахарного диабета и ИБС). У всех мужчин контрольной группы была нормолипидемия, которая оценивалась в соответствии с критериями рекомендаций 1998 г. Европейского общества по изучению атеросклероза (условно нормальные уровни общего ХС<5,0 ммоль/л или <190 мг/дл, ТГ<1,7 ммоль/л или <150 мг/дл и ХС-ЛВП>1,0 ммоль/л или >40 мг/дл), САД<140 мм рт. ст., ДАД<90 мм рт. ст., средний индекс массы тела 23,6+2,9 кг/м2. Мужчины не имели признаков сердечно-сосудистых заболеваний (согласно данным клинических и ЭКГ-исследований) и эндокринных заболеваний (по данным клинических и биохимических исследований).

Для оценки степени окислительной модификации ЛНП in vivo использовали определение исходного уровня продуктов ПОЛ в свежевыделенных ЛНП. Оказалось, что этот показатель у долгожителей был ниже (p<0,01) в 2,3 раза в сравнении с людьми старческого возраста и не отличался от таковых у лиц среднего возраста. У лиц старческого возраста исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП был выше в 2,8 раза (p<0,01), чем у лиц средней возрастной группы. Устойчивость ЛНП к окислению in vitro у лиц старческого возраста и у долгожителей оказалась ниже (p<0,01) по сравнению со здоровыми людьми среднего возраста. Различий в резистентности ЛНП к окислению между группами лиц старческого возраста и долгожителей не отмечено. У долгожителей с ИБС исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП был выше в 1,7 раза, а резистентность ЛНП к окислению ниже в 1,4 раза (p<0,05), чем у долгожителей без ИБС. Различий в этих показателях между группами долгожителей с АГ и без АГ не отмечено [53].

Статистически значимых различий в концентрации а-токоферола в крови между всеми обследованными группами лиц не выявлено. Однако были отмечены различия в концентрациях антиоксидантов в ЛНП между группами. Так, концентрация а-токоферола в ЛНП была ниже у людей старческого возраста в 1,4 раза (p<0,05) и выше у долгожителей в 1,3 раза (p<0,05) по сравнению со здоровыми людьми средней возрастной группы. Концентрация а-токоферола в ЛНП у долгожителей была выше в 1,7 раза (p<0,05), чем у лиц старческого возраста [53].

Обнаружена повышенная (p<0,05) концентрация ретинола в крови как у лиц старческого возраста, так и у долгожителей, по сравнению со здоровыми людьми средней возрастной группы (в 1,5 и 1,3 раза соответственно). У долгожителей повышенной (p<0,05) оказалась и концентрация ретинола в ЛНП (в 1,3 раза) по сравнению с лицами среднего возраста.

У долгожителей г. Новосибирска по данным биохимического энзиматического метода уровень общего ХС не различался с таковым у практически здоровых мужчин. В отношении уровня триглицеридов (ТГ) были отмечены различия между группами долгожителей и практически здоровых мужчин. Так, у долгожителей концентрация ТГ была в 1,9 раза (p<0,01) выше по сравнению с контрольной группой лиц. С другой стороны, уровень ХС-ЛВП у долгожителей был на 18% выше (p<0,05) по сравнению со здоровыми мужчинами среднего возраста. Таким образом, у долгожителей по сравнению со здоровыми мужчинами среднего возраста выявлены различия в липидном профиле крови: с одной стороны, повышенный почти в 2 раза уровень ТГ, а с другой стороны — повышенный уровень ХС-ЛВП, что является благоприятным антиатерогенным признаком [53].

Полученные результаты свидетельствуют о повышенных процессах ПОЛ в ЛНП in vivo у лиц старческого возраста, так как у них ЛНП изначально выделялись из крови более окисленными по сравнению и с людьми средней возрастной группы, и с долгожителями. У долгожителей ЛНП изначально выделялись из крови менее окисленными, чем у лиц старческого возраста. Однако ЛНП и у лиц старческого возраста, и у долгожителей продемонстрировали низкую окислительную резистентность in vitro по сравнению с

этими показателями у лиц среднего возраста, что свидетельствует о высокой «предрасположенности» ЛНП к окислительной модификации.

В целом по результатам проведенного исследования можно заключить, что у лиц старческого возраста ЛНП характеризуются повышенным исходным уровнем продуктов ПОЛ и сниженной устойчивостью к окислению по сравнению с людьми средней возрастной группы. У долгожителей, по сравнению с людьми среднего возраста, ЛНП отличаются только сниженной устойчивостью к окислению. В то же время уровень продуктов ПОЛ в выделенных ЛНП у долгожителей был ниже, чем у лиц старческого возраста. Полученные результаты связаны с различиями в содержании антиоксидантов а-токоферола и ретинола в ЛНП у этих групп лиц. Концентрация а-токо-ферола в ЛНП долгожителей выше, чем у людей средней и старческой возрастных групп. Концентрация ретинола у долгожителей была выше, чем в группе людей среднего возраста [53].

Таким образом, для теоретического обоснования долгожительства представляется необходимым иметь в виду следующие антиатерогенные факторы: 1) достаточный уровень антиоксидантов в крови, и особенно в ЛНП, способный сдерживать их окислительную модификацию; 2) высокий уровень ХС ЛВП.

Существует огромный общественный интерес к разработке терапевтических и профилактических подходов, позволяющих удлинять продолжительность жизни. Теоретически стратегии, направленные на снижение уровня свободнорадикального окисления или на стимуляцию защитных механизмов организма, вовлеченных в купирование окислительных повреждений, должны иметь большой эффект против старения. Вероятно, усиление антиоксидантной защиты через потребление антиоксидантов с пищей является наиболее приемлемым подходом к ингибированию «окислительного стресса» в организме. Однако существующие доказательства в поддержку эффективности такой стратегии получены пока только в экспериментах in vitro. Успешное применение терапии антиоксидантами, на наш взгляд, требует более ясного понимания их фармакологических свойств, включая информацию о скорости их адсорбции, тканевом распределении, метаболизме и микросреде, в которой они действуют. Проблема осложняется еще и тем, что большинство антиоксидантов

— «ловушек для свободных радикалов» — могут выступать в окислительно-восстановительных реакциях при определенных условиях и как прооксиданты: аскорбат, а-токоферол, р-каротин и др.

Заключение

Данная работа затронула только некоторые аспекты проблемы долгожительства. Обследование людей старших возрастных групп населения и долгожителей г. Новосибирска продемонстрировало, что клинические проявления возрастной патологии сердечно-сосудистой системы чаще встречались среди лиц старческого возраста, чем у долгожителей.

К особенностям ЭКГ пациентов старших возрастных групп г. Новосибирска можно отнести нарушения внутрижелудочковой проводимости и гипертрофию левого желудочка — как наиболее часто выявляемые признаки. При этом следует отметить тенденцию к нарастанию частоты встречаемости этих изменений с возрастом.

Исследование сыворотки крови у представителей старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска по ряду липидных параметров (содержание ОХС, ХС ЛНП, ТГ для группы долгожителей) показал, что они существенно не отличались от таковых у лиц в возрасте 36-59 лет. Однако уровень антиатерогенного ХС ЛПВП в крови долгожителей и лиц старческого возраста оказался достоверно ниже этого показателя, чем в группе лиц 36-59 лет, что позволяет отнести долгожителей к группе риска по возникновению ИБС.

Антиоксидантный потенциал сыворотки крови долгожителей по исследованным параметрам (а-токоферол, ретинол и р-каротин) был достоверно ниже, чем в других возрастных группах, а уровень липофильных антиоксидантов у представителей старческого возраста был достоверно ниже, чем в группе сравнения, лишь по количеству р-каротина.

У людей старческого возраста и у долгожителей ЛНП характеризуются повышенным исходным уровнем продуктов ПОЛ и сниженной устойчивостью ЛНП к окислению в сравнении с этими показателями у здоровых людей средней возрастной группы. Полученные результаты, на наш взгляд, связаны с различиями в содержании антиоксиданта а-токоферола в ЛНП среди исследуемых групп.

Исследование полиморфизма АпоЕ в выборке долгожителей г. Новосибирска показало, что в обследованной популяции полиморфизм генов АпоЕ и АПФ оказывает значимое влияние на предрасположенность к долголетию. Носители аллелей и генотипов, встречающихся у долгожителей менее часто, могут являться объектом более ранних и более активных воздействий, направленных на увеличение продолжительности активной жизни.

Проведение комплексного обследования долгожительских популяций, проживающих в

различных регионах Сибири, с привлечением клинических, биохимических методов позволит выявить истинную частоту распространенности заболеваний, их особенности в различных популяциях и дать рекомендации по профилактике этих заболеваний и сохранению интеллектуальных способностей и жизненного потенциала долгожителей.

LONGEVITY — THE MODEL FOR STUDY OF AGEING

A.V. Shabalin, M.I. Voevoda, N.I. Chernih, V.A. Pentegova, Yu.I. Ragino, M.V. Ivanova, A.G. Romashchenko, V.N. Maksimov, I.V. Kulikov, E.V. Schakhtschneider

Review of literatures and own results on the problem of longevity in Siberia are presented. Data of some clinical, molecular-genetic and biochemical aspects of longevity in West Siberia are studied. Comparative evaluation of longevity phenomenon and of human ageing was carrying out on the model of study of cardiovascular system status in elderly population and long-livers of Novosibirsk.

Литература

— P. 543-545.

D.M. Black et al. // Ann. Intern. Med. — 1999. — Vol. 3.

— P. 916-920.

— 24 с.

— 34 с.

— Киев, 1976. — 154 с.

— Ереван, 1988. — 24 с.

возраст / О.В. Коркушко — М., 1983. — 231 с.

— 2003. — Т. 12. — С. 77-81.

— Тез. докл. Сибирской науч.-практ. конф. — Новосибирск, 2003. — С. 118-123.

— Новосибирск, 1987. — С. 28-29.

— 25 с.

— 1989. — № 5. — С. 20-23.

— 78 с.

— № 5. — С. 47-50.

— № 6 (Suppl.). — P. S3-S9.

— 1993. — № 5. — С. 51-54.

— № 5. — С. 67-70.

— С. 305-306.

Е.Е. Борисов. — М., 1990. — 27 с.

— 1993. — № 5. — С. 51-54.

З.Г. Думбадзе, В.С. Егиазаров // Долгожители: клинические и социально-гигиенические исследования. Геронтология и гериатрия. Ежегодник. — Киев, 1973.

— С. 35-138.

Научно-поликлиническое отделение «Наука для здоровья» государственного учреждения НИИ ТЕРАПИИ СО РАМН

Ведущие специалисты доктора и кандидаты медицинских наук консультируют по «прейскуранту предельных цен» утвержденного мэрией по специальностям:

— Кардиология

— Пульмонология

— Эндокринология

— Гастроэнтерология

— Неврология

— Генетика

— Психотерапия

— Психиатрия

• Уникальные обследования сосудов сердца и мозга, все виды УЗИ, суточные мониторы давления и ЭКГ

• Все виды клинико-биохимических исследований (в том числе экспресс методы за 15 мин.)

• Обследование, лечение и динамическое наблюдение для пациентов с атеросклерозом в Городском липидном центре

• Специализированные кабинеты научно обоснованного лечения нарушений памяти и интеллекта, остеопороза, болезней печени, артериальной гипертонии, ожирения

• Стационарное лечение

Вы можете обратиться по направлению врача или самостоятельно записаться в регистратуре.

Телефоны: 267-97-55; 211-74-09; 211-75-03 с 9-00 до 16-00 Адрес: остановка Молодежная, ул. Бориса Богаткова, 175/1